亞虹醫(yī)藥答科創(chuàng)板二輪問詢，市場空間、核心技術(shù)、專利等被問及

9月6日，資本邦了解到，江蘇亞虹醫(yī)藥科技股份有限公司(下稱“亞虹醫(yī)藥”)回復(fù)科創(chuàng)板二輪問詢。

圖片來源：上交所官網(wǎng)

在科創(chuàng)板二輪問詢中，上交所主要關(guān)注公司市場空間、專利、核心技術(shù)、合作研發(fā)四方面的內(nèi)容。

具體看來，關(guān)于市場空間，上交所要求發(fā)行人說明：(1)APL-1202滲透率及治療費用預(yù)測的合理性，預(yù)測依據(jù)是否謹慎、客觀;不同申報文件中關(guān)于APL-1202治療費用不一致的原因及合理性、較高的治療費用對市場滲透率的影響;滲透率及其增長情況是否符合行業(yè)慣例，是否充分考慮發(fā)行人產(chǎn)品未納入醫(yī)保目錄、治療費用遠高于化療產(chǎn)品，競品上市，聯(lián)用的治療方式未減少化療灌注、口服用藥的優(yōu)勢不突出等因素的影響;請結(jié)合前述情況對APL-1202的市場空間進行彈性分析測算;(2)本次申報文件測算的患者范圍與前述CDE溝通紀要是否一致，患者范圍差異的原因，進一步分析患者人群范圍變化對市場空間影響;(3)根據(jù)EORTC評分標(biāo)準(zhǔn)確定的患者人群范圍是否符合國內(nèi)臨床實踐，入排標(biāo)準(zhǔn)及數(shù)據(jù)一致性是否會導(dǎo)致藥品注冊面臨障礙;(4)要求結(jié)合回復(fù)情況，進一步完善招股書關(guān)于市場空間測算的信息披露內(nèi)容，并有針對性地提示風(fēng)險。

亞虹醫(yī)藥回復(fù)稱，對APL-1202峰值滲透率可達40%的預(yù)測是基于產(chǎn)品初步體現(xiàn)出的療效及安全性優(yōu)勢、較強的患者治療意愿、醫(yī)生用藥習(xí)慣的保持、寬松的市場競爭環(huán)境、良好的醫(yī)保政策以及發(fā)行人的商業(yè)化計劃等因素進行全面分析和評估后做出，并以專業(yè)咨詢機構(gòu)提供、經(jīng)醫(yī)院專家訪談確認的當(dāng)前臨床應(yīng)用較為廣泛的化療灌注藥物表柔比星的市場滲透率數(shù)據(jù)作為參照，且符合行業(yè)慣例，相關(guān)預(yù)測依據(jù)謹慎客觀，預(yù)測結(jié)果具備合理性。

發(fā)行人對APL-1202治療費用的預(yù)測的相關(guān)依據(jù)謹慎客觀，預(yù)測結(jié)果具備合理性。

根據(jù)《國家科技重大專項(民口)課題任務(wù)合同書》，“我國膀胱癌幸存者已超過70萬人，新發(fā)患者與幸存患者相加為80萬人。這些患者中75%為非肌層浸潤性膀胱癌，即APL-1202在國內(nèi)適用的患者數(shù)達60萬人。假設(shè)NMIBC患者接受APL-1202治療的費用為目前灌注化療藥物的費用(1.5萬元，即目前化療灌注所需費用)，APL-1202市場達90億元?！?018年，發(fā)行人尚未建立商業(yè)化團隊，研發(fā)人員依據(jù)所有存量NMIBC患者人數(shù)和化療灌注藥物的價格測算APL-1202的市場空間，測算邏輯較為簡單，主要為了突出APL-1202擁有較大的潛在市場空間。

然而，考慮到臨床常用的化療灌注藥物多為仿制藥，其定價能力和方法與創(chuàng)新藥具有顯著差別，因此化療灌注藥物價格不具有可參考性。APL-1202獲批上市后將采用創(chuàng)新藥的定價方式，發(fā)行人在本回復(fù)報告對APL-1202治療費用的預(yù)測參考了NMIBC治療領(lǐng)域中BCG灌注治療的價格水平，并與競爭環(huán)境類似的小分子抗腫瘤創(chuàng)新藥的醫(yī)保談判價格水平具有可比性，相關(guān)預(yù)測依據(jù)謹慎客觀，預(yù)測結(jié)果具備合理性。關(guān)于對APL-1202治療費用預(yù)測的合理性的說明詳見本問題“1、APL-1202滲透率及治療費用預(yù)測的合理性，預(yù)測依據(jù)是否謹慎、客觀”中的回復(fù)。

發(fā)行人對于APL-1202市場滲透率的預(yù)測是一個綜合多方面因素的客觀、合理預(yù)測，其中已包括了APL-1202治療費用因素的影響。在APL-1202價格水平被醫(yī)保接受的可能性較高并可較快進入醫(yī)保目錄的情況下，患者的支付能力將獲得大幅提升，因此，APL-1202較高的治療費用對APL-1202市場滲透率的影響有限，具體分析如下：

首先，現(xiàn)行的國家醫(yī)保政策對于創(chuàng)新藥，尤其是抗腫瘤創(chuàng)新藥的支持力度較大，APL-1202獲批上市后，通過談判進入國家醫(yī)保目錄的可能性較大。根據(jù)國家醫(yī)保局2020年9月施行的《基本醫(yī)療保險用藥管理暫行辦法》，醫(yī)保目錄已建立了動態(tài)調(diào)整機制，原則上每年調(diào)整一次。

根據(jù)近兩年(2020年、2021年)醫(yī)保目錄調(diào)整政策，國家醫(yī)保局明確在當(dāng)年醫(yī)保目錄調(diào)整政策發(fā)布前獲批的創(chuàng)新藥均可申請參加當(dāng)年的醫(yī)保談判，從目標(biāo)適應(yīng)癥和已有臨床數(shù)據(jù)來看，APL-1202符合臨床急需、安全有效的基本條件，獲批上市后即可申請通過醫(yī)保談判納入醫(yī)保目錄，不存在申請納入醫(yī)保目錄的實質(zhì)性障礙。因此，預(yù)計APL-1202上市當(dāng)年或次年即可參與醫(yī)保目錄談判，并在上市后1~2年內(nèi)獲得醫(yī)保目錄覆蓋。在獲得醫(yī)保目錄覆蓋后，APL-1202的患者可及性將得到較大程度的提升。

其次，參考2020年通過談判進入醫(yī)保目錄的其它抗腫瘤小分子創(chuàng)新藥的價格水平，如阿美替尼(年治療費用約為12.8萬元)、恩扎盧胺(年治療費用約為10.2萬元)等，發(fā)行人假設(shè)APL-1202上市首年醫(yī)保談判價格對應(yīng)的年治療費用為7萬元謹慎客觀，預(yù)計通過談判納入醫(yī)保的可能性較高。

綜上所述，由于APL-1202在獲批上市后在1~2年內(nèi)獲得醫(yī)保目錄覆蓋的可能性較高，同時預(yù)計醫(yī)保對當(dāng)前預(yù)測的治療費用水平接受程度較好，因此，在進入醫(yī)保目錄不存在實質(zhì)性障礙的情況下，APL-1202的患者支付能力大幅提升，治療費用對市場滲透率的影響有限。

截至2021年3月31日，中國市場尚沒有二線治療NMIBC的藥物獲批上市。如下表所示，除APL-1202外，國內(nèi)其他NMIBC二線治療的在研產(chǎn)品均是針對BCG治療失敗/無應(yīng)答的NMIBC。由于BCG副作用較大、未進入醫(yī)保等原因，國內(nèi)臨床實踐中BCG使用比例較低，患者仍然主要使用化療藥物進行灌注治療，而國內(nèi)除APL-1202外，尚未有其它處于臨床試驗階段針對化療灌注復(fù)發(fā)的NMIBC二線治療的在研產(chǎn)品。因此，預(yù)計APL-1202在國內(nèi)獲批上市后的較長時間內(nèi)，不會有其他針對化療灌注復(fù)發(fā)NMIBC二線治療的藥物獲批，APL-1202具備寬松的市場競爭環(huán)境，市場滲透率有望獲得快速提升。

根據(jù)《國家科技重大專項(民口)課題任務(wù)合同書》，“我國膀胱癌幸存者已超過70萬人，新發(fā)患者與幸存患者相加為80萬人。這些患者中75%為非肌層浸潤性膀胱癌，即APL-1202在國內(nèi)適用的患者數(shù)達60萬人。假設(shè)NMIBC患者接受APL-1202治療的費用為目前灌注化療藥物的費用(1.5萬元，即目前化療灌注所需費用)，APL-1202市場達90億元?！?/p>

2018年，發(fā)行人尚未建立商業(yè)化團隊，研發(fā)人員依據(jù)所有存量NMIBC患者人數(shù)和化療灌注藥物的價格測算APL-1202的市場空間，測算邏輯較為簡單，主要為了突出APL-1202擁有較大的潛在市場空間。

然而，考慮到臨床常用的化療灌注藥物多為仿制藥，其定價能力和方法與創(chuàng)新藥具有顯著差別，因此化療灌注藥物價格不具有可參考性。APL-1202獲批上市后將采用創(chuàng)新藥的定價方式，發(fā)行人在本回復(fù)報告對APL-1202治療費用的預(yù)測參考了NMIBC治療領(lǐng)域中BCG灌注治療的價格水平，并與競爭環(huán)境類似的小分子抗腫瘤創(chuàng)新藥的醫(yī)保談判價格水平具有可比性，相關(guān)預(yù)測依據(jù)謹慎客觀，預(yù)測結(jié)果具備合理性。關(guān)于對APL-1202治療費用預(yù)測的合理性的說明詳見本問題“1、APL-1202滲透率及治療費用預(yù)測的合理性，預(yù)測依據(jù)是否謹慎、客觀”中的回復(fù)。

發(fā)行人對于APL-1202市場滲透率的預(yù)測是一個綜合多方面因素的客觀、合理預(yù)測，其中已包括了APL-1202治療費用因素的影響。在APL-1202價格水平被醫(yī)保接受的可能性較高并可較快進入醫(yī)保目錄的情況下，患者的支付能力將獲得大幅提升，因此，APL-1202較高的治療費用對APL-1202市場滲透率的影響有限，具體分析如下：

首先，現(xiàn)行的國家醫(yī)保政策對于創(chuàng)新藥，尤其是抗腫瘤創(chuàng)新藥的支持力度較大，APL-1202獲批上市后，通過談判進入國家醫(yī)保目錄的可能性較大。根據(jù)國家醫(yī)保局2020年9月施行的《基本醫(yī)療保險用藥管理暫行辦法》，醫(yī)保目錄已建立了動態(tài)調(diào)整機制，原則上每年調(diào)整一次。根據(jù)近兩年(2020年、2021年)醫(yī)保目錄調(diào)整政策，國家醫(yī)保局明確在當(dāng)年醫(yī)保目錄調(diào)整政策發(fā)布前獲批的創(chuàng)新藥均可申請參加當(dāng)年的醫(yī)保談判，從目標(biāo)適應(yīng)癥和已有臨床數(shù)據(jù)來看，APL-1202符合臨床急需、安全有效的基本條件，獲批上市后即可申請通過醫(yī)保談判納入醫(yī)保目錄，不存在申請納入醫(yī)保目錄的實質(zhì)性障礙。因此，預(yù)計APL-1202上市當(dāng)年或次年即可參與醫(yī)保目錄談判，并在上市后1~2年內(nèi)獲得醫(yī)保目錄覆蓋。在獲得醫(yī)保目錄覆蓋后，APL-1202的患者可及性將得到較大程度的提升。

其次，參考2020年通過談判進入醫(yī)保目錄的其它抗腫瘤小分子創(chuàng)新藥的價格水平，如阿美替尼(年治療費用約為12.8萬元)、恩扎盧胺(年治療費用約為10.2萬元)等，發(fā)行人假設(shè)APL-1202上市首年醫(yī)保談判價格對應(yīng)的年治療費用為7萬元謹慎客觀，預(yù)計通過談判納入醫(yī)保的可能性較高。

綜上所述，由于APL-1202在獲批上市后在1~2年內(nèi)獲得醫(yī)保目錄覆蓋的可能性較高，同時預(yù)計醫(yī)保對當(dāng)前預(yù)測的治療費用水平接受程度較好，因此，在進入醫(yī)保目錄不存在實質(zhì)性障礙的情況下，APL-1202的患者支付能力大幅提升，治療費用對市場滲透率的影響有限。

發(fā)行人在CDE溝通交流會時僅測算了年度新發(fā)高危NMIBC患者會在一年內(nèi)復(fù)發(fā)的患者人數(shù)，未考慮新發(fā)中低?；颊叩膹?fù)發(fā)情況以及存量NMIBC患者在后續(xù)年度的復(fù)發(fā)情況。而本次申報文件測算的APL-1202患者范圍為化療灌注復(fù)發(fā)的中高危NMIBC，并依據(jù)最新的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，考慮了患者在多年內(nèi)復(fù)發(fā)的可能性和多次復(fù)發(fā)的情況，本次申報文件中對APL-1202患者范圍的測算相對準(zhǔn)確的對應(yīng)了目前正在開展的APL-1202與化療灌注聯(lián)合用藥進行二線治療適應(yīng)癥的患者群體。

結(jié)合對APL-1202目標(biāo)患者人數(shù)、市場滲透率和年度治療費用的預(yù)測，測算得到2030年APL-1202中國市場二線治療的市場規(guī)模為17.74億元。具體測算過程可參見發(fā)行人及保薦機構(gòu)對首輪審核問詢函“問題13：關(guān)于市場空間”的回復(fù)。

發(fā)行人采用的EORTC評分方法為國際通用標(biāo)準(zhǔn)，使用時具有良好的可量化性，易于操作，且擁有較大樣本的權(quán)威歷史數(shù)據(jù)可供臨床試驗設(shè)計參考，同時已有較多國內(nèi)權(quán)威研究表明EORTC評分適用于中國人群。

實踐中，發(fā)行人在APL-1202的關(guān)鍵性II期臨床試驗中采用EORTC評分方法作為臨床試驗受試者的入組和風(fēng)險等級評價標(biāo)準(zhǔn)事宜，已與CDE達成一致，在臨床受試者入組實踐中已證明該評分標(biāo)準(zhǔn)易于操作，引起臨床試驗結(jié)果數(shù)據(jù)變異的風(fēng)險較小，因此預(yù)計對APL-1202的注冊審評帶來的影響較小。

關(guān)于核心技術(shù)，上交所要求發(fā)行人說明：(1)核心技術(shù)與行業(yè)通用技術(shù)的差異及體現(xiàn)，使用通用技術(shù)如何體現(xiàn)發(fā)行人的研發(fā)能力及技術(shù)先進性、發(fā)行人具備技術(shù)壁壘的具體體現(xiàn)，招股書披露核心技術(shù)為“自主研發(fā)”是否準(zhǔn)確;(2)基因編輯技術(shù)是否需支付授權(quán)使用費，如是，請進一步分析授權(quán)費的依據(jù)及合理性;(3)招股說明書信息披露與首輪問詢回復(fù)信息披露不一致的原因，發(fā)行人應(yīng)用TIMN技術(shù)平臺發(fā)現(xiàn)的協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)所屬領(lǐng)域是和替雷利珠單抗聯(lián)用還是和化療灌注聯(lián)用;(4)基于片段組合的蛋白降解嵌合體(FASTac)技術(shù)在發(fā)現(xiàn)的具體產(chǎn)品未形成專利的原因;相應(yīng)產(chǎn)品的靶點，是否具備成藥可行性。

同時要求發(fā)行人視情況在招股說明書中充分披露發(fā)行人靶蛋白降解技術(shù)及相關(guān)產(chǎn)品的情況及風(fēng)險。

亞虹醫(yī)藥回復(fù)稱，發(fā)行人的核心技術(shù)在行業(yè)通用技術(shù)基礎(chǔ)上或借鑒基礎(chǔ)技術(shù)的原理路徑對具體的應(yīng)用方法進行了優(yōu)化和改進，屬于發(fā)行人長期研究過程中積累形成的專有技術(shù)，具有高度適用于發(fā)行人自身研發(fā)目的的特點，具有較強的技術(shù)先進性和技術(shù)壁壘，招股書披露核心技術(shù)為“自主研發(fā)”準(zhǔn)確。

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