暫緩審議后現新動態(tài)，海和藥物回復科創(chuàng)板上市委意見落實函

暫緩審議后再有新動態(tài)!

9月9日，資本邦了解到，上海海和藥物研究開發(fā)股份有限公司(下稱“海和藥物”)回復科創(chuàng)板上市委意見落實函。

圖片來源：上交所官網

在意見落實函中，上交所要求發(fā)行人結合其已開展二期以上臨床試驗的核心產品均源自授權引進或合作研發(fā)的情況，說明發(fā)行人是否符合《上海證券交易所科創(chuàng)板股票發(fā)行上市審核規(guī)則》規(guī)定的第五套上市標準。

海和藥物回復稱，截至本回復出具日，發(fā)行人正在開展II期以上臨床試驗的核心產品共4款，分別為SCC244、CYH33、AL3810和RMX3001，包括5項II期、2項III期臨床試驗。其中SCC244和CYH33為合作研發(fā)，AL3810和RMX3001為授權引進。發(fā)行人的合作研發(fā)產品屬于中國科學家自主原創(chuàng)、擁有國內外自主知識產權的一類新藥，充分彰顯“根植本土、走向全球”的中國創(chuàng)新藥物國際化開發(fā)戰(zhàn)略。

合作研發(fā)產品，發(fā)行人獨立自主地開展系統化藥學研究、臨床前研究、轉化醫(yī)學研究和臨床研究，負責全球注冊策略的制定與實施，對產品進行了創(chuàng)造性改進。

每一個階段均注入了科學技術與資源，取得了實質性進展，提升了產品價值。授權引進產品，與傳統意義上的授權引進方式不同，發(fā)行人并非單純地依靠權益授權僅在國內重復授權方的臨床試驗方案，而是在產業(yè)化、臨床與注冊方面均做出了實質性投入與改進。同時，以上核心產品的后續(xù)研究均由發(fā)行人獨立自主完成，授權方或合作方不再參與1。

發(fā)行人通過獨立自主地系統性研究在4款II期以上的核心產品中取得的階段性成果如下：

?SCC244項目，歷時5年從臨床前早期階段推進至關鍵性II期臨床，階段性數據已提交CDE，CDE同意SCC244提交NDA申請。發(fā)行人重新設計制劑處方，解決了因化合物難溶導致的低生物利用度的成藥性問題;在多國的臨床試驗中確證了針對MET第14號外顯子跳變?yōu)樯飿擞浳锏呐R床獲益指征，并在籃子試驗中探索了MET其他變異的有效性，改良了生物標記物的檢測方法，并開展了適用于全球注冊的伴隨診斷研究。

?CYH33項目，歷時5年從臨床前早期推進至II期臨床。首次在全球范圍內發(fā)現了一個生物標記物組合(某基因變異+PIK3CA變異)，能夠有效指征CYH33單藥治療卵巢透明細胞癌(OCCC)的療效，在I期臨床試驗中已獲得了概念性驗證。針對OCCC婦科腫瘤的II期臨床試驗已于日本完成IND審批，該研究有望成為全球范圍內PI3Kα抑制劑單藥治療的首個成功開發(fā)的案例。

?AL3810項目，歷時4.5年從I期臨床推進至II期臨床。發(fā)行人在藥學研究中改善了結晶工藝，解決授權引入時偶發(fā)性晶型不正確的情況;基于以患者需求為導向的原則，重新對臨床前藥效模型進行探索，重新設計了包含鼻咽癌、小細胞肺癌、胸腺癌在內的適應癥開發(fā)策略和聯合用藥布局，并在臨床上顯示一定的獲益。

?RMX3001項目，引進后直接開展III期臨床，歷時4年已于國內累計入組超過750人。臨床階段的CDE溝通、試驗方案的設計(與韓國不同的雙終點設計方案)、臨床運營等工作均由發(fā)行人獨立自主完成;探索RMX3001與其他藥物聯用，并已于2021年5月提交Pre-IND申請。

就上述情況是否符合《上海證券交易所科創(chuàng)板股票發(fā)行上市審核規(guī)則》規(guī)定的第五套上市標準說明如下：

(一)合作研發(fā)與授權引進是生物醫(yī)藥行業(yè)的普遍模式

隨著行業(yè)發(fā)展、產業(yè)鏈的形成，創(chuàng)新藥物研發(fā)的分工日益精細化。在全球范圍內，無論是國際化醫(yī)藥巨頭，還是初創(chuàng)期的生物科技公司，合作研發(fā)、授權引進已經成為行業(yè)內普遍采用的、重要的研發(fā)模式。

根據《NatureReviews》相關統計數據，2008年度，全球Top14跨國創(chuàng)新醫(yī)藥企業(yè)的銷售收入中，合作研發(fā)、授權引進等產品收入占比高達54.7%，而自主研發(fā)的產品收入占比僅45.3%。目前，全球暢銷的重磅創(chuàng)新藥物，如2020年度全球銷售額約198億美金的修美樂(艾伯維的阿達木單抗)、約143億美金的Keytruda(默沙東的PD-1)、約70億美金的Opdivo(百時美施貴寶的PD-1)，均屬于合作研發(fā)、授權引進并成功上市的產品。

根據HarrisWilliamsMiddleMarket的統計數據，藥物研發(fā)過程中每5,000-10,000個先導化合物中，進入臨床前研究的有250個，而進入臨床研究的不超過5個，最終能夠獲批上市的新藥只有1個。一款化合物從完成專利發(fā)明到最終成藥，需要經歷從早期對化合物的優(yōu)化、成藥性評估和臨床前評價，到原料藥、藥品生產工藝的優(yōu)化和批量生產，評估安全性、療效性的各期臨床試驗，才能最終獲批成為一款藥物。

創(chuàng)新藥研發(fā)周期長、風險大、投入高，在各個研發(fā)環(huán)節(jié)都需要進行大量的創(chuàng)新性研究和資源投入。借鑒國際醫(yī)藥產業(yè)的先進經驗，我國的創(chuàng)新藥研發(fā)也呈現產業(yè)鏈分工日益精細化、合作研發(fā)和授權引進愈發(fā)普遍的發(fā)展趨勢。合作研發(fā)和授權引進已發(fā)展成為我國醫(yī)藥行業(yè)藥物研發(fā)的重要模式，有利于創(chuàng)新藥產業(yè)鏈中的企業(yè)、科研機構各自發(fā)揮所長，形成資源互補，加速生產力轉化，提升我國醫(yī)藥產業(yè)的國際競爭力。

2018年，香港聯交所在上市規(guī)則中增添第18A章，允許未盈利生物科技公司上市，吸引了國內眾多醫(yī)藥企業(yè)赴港上市，實現資本助力。其中，部分企業(yè)在申請上市階段二期以上管線均來自于合作開發(fā)和授權引進。

海和藥物作為中國創(chuàng)新藥產業(yè)的生力軍，以患者需求為導向，前瞻性布局產品管線。基于對腫瘤發(fā)生發(fā)展以及耐藥機制的深刻認知，發(fā)行人有針對性地構建了多層次、立體化的產品管線，最大化發(fā)揮聯合用藥潛力，克服耐藥，為臨床提供有效治療策略;依托于自身研發(fā)能力，發(fā)行人對合作研發(fā)、授權引進的產品進行了創(chuàng)造性改進，使得該等產品的研發(fā)取得階段性成果，增加了產品價值。

同時，公司現階段在抗腫瘤領域重點推進的8個化合物中有6個擁有全球權益，其中5款化合物已同步在國內和海外開展全球多中心的臨床試驗，臨床前自主研發(fā)產品也呈現梯度布局，海和藥物也將在中國創(chuàng)新藥出海競爭中展現自身的競爭力。

發(fā)行人通過合作研發(fā)及授權引進的模式啟動上述核心產品研發(fā)的時間較早，且在啟動后即由發(fā)行人進行獨立自主研發(fā)，經過4-5年持續(xù)研發(fā)投入，上述核心產品已經取得了階段性成果。

對于合作研發(fā)或授權引進產品，發(fā)行人在整個研發(fā)過程中承擔了主要職責。合作研發(fā)或授權引進項目啟動后，發(fā)行人自獨立自主地負責后續(xù)研究，授權方或合作方不再參與。

發(fā)行人具有獨立完備的化合物專利發(fā)明能力，主導了多款化合物的專利發(fā)明工作。在合作項目中，發(fā)行人負責先導化合物的設計、合成、結構優(yōu)化、確定候選化合物等核心環(huán)節(jié)，如HH2710(I期臨床)、HH2853(I期臨床)、HH2301(完成IND)、HH3567(提交專利申請)等，相關化合物專利的第一發(fā)明人均系發(fā)行人員工。HH2710或HH2853預計將于2021年底-2022年初進入II期臨床試驗。公司完全獨立自主開發(fā)的HH3806已全面開展藥代動力學、藥理藥效學以及符合GLP規(guī)范的毒理學研究，預計于2021年底向美國FDA和中國CDE提交IND申請。

對于合作研發(fā)產品，發(fā)行人獨立自主地開展系統化藥學研究、臨床前研究、轉化醫(yī)學研究和臨床研究，負責全球注冊策略的制定與實施，對產品進行了創(chuàng)造性改進，每一個階段均注入了科學技術與資源，取得了實質性進展，提升了產品價值。對于授權引進產品，與傳統意義上的授權引進方式不同，發(fā)行人并非單純地依靠權益授權僅在國內重復授權方的臨床試驗方案，而是在產業(yè)化、臨床與注冊方面均做出了實質性投入與改進。同時，核心產品的后續(xù)研究均由發(fā)行人獨立自主完成，授權方或合作方不再參與。

發(fā)行人對合作研發(fā)與授權引進產品的關鍵考量是以最大化實現患者臨床獲益為前提，基于腫瘤發(fā)生發(fā)展以及耐藥機制的深刻認知，前瞻布局產品管線，最大化發(fā)揮聯合用藥潛力，克服耐藥，為臨床提供有效治療策略。腫瘤靶向治療關鍵瓶頸是廣泛頻發(fā)的原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥，尋求克服耐藥策略的關鍵是揭示腫瘤耐藥的分子機制。

海和藥物深度挖掘腫瘤發(fā)生發(fā)展中關鍵生物學事件的內在分子關聯，重點關注關鍵生物學事件背后的共性病理機制和個性化分子特征，針對腫瘤耐藥前瞻布局具有內在機制互補的靶點組合，通過發(fā)揮產品管線之間及自有產品與其他藥物之間的聯合用藥潛力，為患者提供個性化精準地克服腫瘤耐藥的治療策略，這是發(fā)行人對合作研發(fā)與授權引進產品的關鍵考量與核心維度。

發(fā)行人以“生物標記物”技術為支持，利用轉化醫(yī)學強實力，挖掘個性化精準治療手段。海和藥物搭建了以“生物標記物”為指導的精準醫(yī)療平臺，為精準富集敏感群體、甄別原發(fā)性耐藥、監(jiān)測并預警獲得性耐藥出現、制定合理聯合用藥方案提供重要的科學依據和技術支持，向患者提供精準制導式的個性化治療，最大化患者臨床獲益和藥物的臨床價值。

發(fā)行人代表性產品SCC244，通過精準醫(yī)療平臺確證了對MET第14號外顯子跳變的非小細胞肺癌人群具有顯著療效，并在中、日、美三國開展了國際多中心的關鍵性II期臨床試驗，臨床數據顯示SCC244的安全性、有效性均具備優(yōu)于競品的潛力，國內階段性數據已提交CDE，CDE同意SCC244提交NDA申請;CYH33通過精準醫(yī)療平臺首次在全球范圍內發(fā)現了一個生物標記物組合(某基因變異+PIK3CA變異)，能夠有效指征CYH33單藥治療卵巢透明細胞癌(OCCC)的療效，并在I期臨床試驗中獲得了概念性驗證(proofofconcept,POC)，現已在日本啟動CYH33針對OCCC等多個婦科腫瘤的II期臨床試驗，該研究有望成為全球范圍內PI3Kα抑制劑單藥治療的首個成功開發(fā)的案例。

發(fā)行人長期踐行CDE臨床研發(fā)指導原則，以臨床需求為核心，以臨床價值為導向，規(guī)范執(zhí)行臨床研究。新藥研發(fā)的科技創(chuàng)新并不是僅僅停留在化合物發(fā)現層面，能否成功上市很大程度上取決于后期臨床開發(fā)的戰(zhàn)略布局，包括是否能夠精準鎖定具有商業(yè)化前景的適應癥、是否能夠建立敏感群體富集的有效方法與手段。發(fā)行人從臨床開發(fā)策略的制定到臨床方案的設計，在統計學假設、生物標記物研究、伴隨診斷的開發(fā)、全球的注冊路徑等每個開發(fā)環(huán)節(jié)中都注入了自主的研發(fā)理念與創(chuàng)新性。

在藥物臨床研究研發(fā)的探索研究階段，采用靈活的試驗設計方案，并積極開展藥物的概念驗證。

同時，為了提高臨床治療效果，積極探索不同形式的聯合用藥方案，在早期探索性試驗中就啟動聯合治療方案可行性的研究，確認聯合治療方案是否可協同增效。

在關鍵研究階段以選擇標準療法/最佳治療方案為原則的臨床設計，結合完整的基礎研究和轉化醫(yī)學研究體系，以嚴謹的安全監(jiān)控體系，通過照藥的選擇、隨機對照研究的樣本量比例、研究終點選擇、是否設置期中分析等綜合因素全面評價藥物的臨床獲益。公司高度重視國際化戰(zhàn)略布局，以中國為基點同步開展國際臨床與全球化注冊。

發(fā)行人具有獨立完備的化合物專利發(fā)明能力。發(fā)行人主導了多款化合物的專利發(fā)明工作，并在合作研發(fā)協議中進行了明確約定，由發(fā)行人負責先導化合物的設計、合成、結構優(yōu)化、確定候選化合物等核心環(huán)節(jié)，如HH2710(I期臨床)、HH2853(I期臨床)、HH2301(完成IND)、HH3567(提交專利申請)等，相關化合物專利的第一發(fā)明人均系發(fā)行人員工。HH2710或HH2853預計將于2021年底-2022年初進入II期臨床試驗。公司完全獨立自主開發(fā)的HH3806已全面開展藥代動力學、藥理藥效學和符合GLP規(guī)范的毒理學研究，預計于2021年底向美國FDA和中國CDE提交IND申請。

根據《上海證券交易所科創(chuàng)板股票發(fā)行上市審核規(guī)則》，第五套上市標準為“預計市值不低于人民幣40億元，主要業(yè)務或產品需經國家有關部門批準，市場空間大，目前已取得階段性成果。醫(yī)藥行業(yè)企業(yè)需至少有一項核心產品獲準開展二期臨床試驗，其他符合科創(chuàng)板定位的企業(yè)需具備明顯的技術優(yōu)勢并滿足相應條件”。

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