類器官技術(shù)在眼部研究領(lǐng)域又添力作!由Hans Clevers領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊近日成功衍生出全球首例人類結(jié)膜類器官，相關(guān)研究刊發(fā)在《Cell Stem Cell》(影響因子IF=23.90)期刊上。這項最新研究，有望提升眼部疾病診療新策略，為相關(guān)藥物篩選、器官移植提供可靠的科學(xué)依據(jù)。類器官模型正在成為引領(lǐng)再生醫(yī)學(xué)迅速發(fā)展的“風(fēng)向標”。
提起“結(jié)膜”大家一定不陌生，結(jié)膜炎、結(jié)膜干燥癥等都是常見的結(jié)膜疾病，與一層覆蓋在眼瞼后面和眼球表面的透明粘膜——結(jié)膜不無關(guān)系。
一些疾病甚至?xí)绊懙浇Y(jié)膜，比如干眼癥、癌癥、過敏和感染等。嚴重情況下，結(jié)膜組織的功能障礙可能會導(dǎo)致失明。
但迄今為止，尚未開發(fā)出較好的人類結(jié)膜模型，不僅限制了對結(jié)膜功能的深入研究，而且限制了影響結(jié)膜疾病的治療選擇。
近日，Hans Clevers 教授團隊在《Cell Stem Cell》發(fā)表了最新研究結(jié)果[1]，他們開發(fā)了首個可以模擬人類結(jié)膜功能的類器官模型，并發(fā)現(xiàn)結(jié)膜中的一種新型細胞類型——簇狀細胞(tuft cells)。簇狀細胞在過敏樣條件下更加富集，因此可能在眼睛對過敏的反應(yīng)中發(fā)揮作用。
這個新開發(fā)的結(jié)膜類器官模型，打開了研究影響結(jié)膜疾病的新世界的大門，長遠來看，甚至有望成為眼部灼燒、眼癌甚至遺傳性失明患者的器官移植替代。此外，該模型還可用于影響結(jié)膜的多種疾病的藥物測試。
01
首個人類結(jié)膜類器官
豐富藥物篩選、器官移植新選擇
正常情況下，結(jié)膜組織的厚度在0.2mm左右，可別小看這層薄薄的膜，它可是保護眼球，防止外來物質(zhì)進入眼睛的重要屏障。
結(jié)膜保護眼球、分泌淚液、協(xié)助淚液循環(huán)、免疫保護等作用，成為“眼睛”不可或缺的部分。
為了深入了解人類結(jié)膜的組成和功能，需要在以往動物模型的基礎(chǔ)上突破。近日，由Hans Clevers教授主導(dǎo)的科研團隊，成功開發(fā)出第一個人類結(jié)膜類器官模型，為研究結(jié)膜功能提供了良好的體外模型。
覆蓋眼睛的結(jié)膜上皮包含兩種主要細胞類型：產(chǎn)生粘液的杯狀細胞和分泌液體的角質(zhì)形成細胞，其頂端表面呈遞蛋白。在這里，研究人員描述了代表小鼠和人類結(jié)膜的長期擴展類器官和氣液界面。
△ 本研究的圖形摘要。
他們使用來自人類結(jié)膜的細胞，在培養(yǎng)皿中生成具有3D微型結(jié)構(gòu)的組織，利用這個具有人類結(jié)膜功能的類器官模型，研究團隊想進一步揭示結(jié)膜是如何參與眼淚的產(chǎn)生。
該項目的首席研究員Marie Bannier-hélaout解釋說:“一旦我們有了這些功能性的類器官，我們就想知道結(jié)膜是如何參與眼淚的產(chǎn)生的。”他們發(fā)現(xiàn)了結(jié)膜產(chǎn)生抗菌肽，因此在多種方式下促進淚液的產(chǎn)生，而不僅僅是通過制造粘液。
△ 在類似過敏的情況下，產(chǎn)生粘液的細胞數(shù)量會增加(圖片來源：Hubrecht Institute)。
研究人員隨后改變了裝有微型結(jié)膜的培養(yǎng)皿中的條件，以模擬過敏反應(yīng)。“類器官開始產(chǎn)生完全不同的眼淚：有更多的粘液，但也有更多的抗菌成分，”Bannier-hélaout說。
在這些條件下，他們還在類器官中發(fā)現(xiàn)了一種新的細胞類型——簇狀細胞。Bannier-hélaout表示，“在其他組織中也發(fā)現(xiàn)了類似的細胞，但在人類結(jié)膜中沒有發(fā)現(xiàn)。”該研究發(fā)現(xiàn)，在過敏樣條件下，簇狀細胞會變得更加豐富，這表明它們在眼睛對過敏的反應(yīng)中發(fā)揮作用。
△ 簇細胞用特殊標記advi llin(AVIL)可視化。
該研究還發(fā)現(xiàn)，人類結(jié)膜類器官可以被單純皰疹病毒1型(HSV1)、人腺病毒8型(hAdV8)和新冠病毒(SARS-CoV-2)感染。HSV1的感染可以被阿昔洛韋(抗HSV藥物)逆轉(zhuǎn)，而缺乏批準藥物治療的hAdV8感染可以被西多福韋(抗巨細胞病毒藥物)抑制。這表明人類結(jié)膜類器官可用于影響結(jié)膜的疾病的藥物研究和篩選。
研究顯示，人類結(jié)膜類器官還可以被移植到機械損傷的免疫缺陷小鼠結(jié)膜上，研究團隊目前正在兔子上進行進一步臨床前驗證。
△ 人類結(jié)膜類器官可以移植和設(shè)計用于人類移植。
綜上所述，首個人類結(jié)膜類器官的成功培養(yǎng)是生物醫(yī)藥領(lǐng)域的一項重要進步，為研究影響結(jié)膜的疾病打開了新世界的大門。長期而言，新模型的誕生有望為眼部灼燒、眼癌甚至遺傳病患者制造替代結(jié)膜，推進相關(guān)疾病藥物篩選，為未來結(jié)膜組織的再生醫(yī)學(xué)提供了深入研究的科學(xué)依據(jù)。這不僅對醫(yī)學(xué)和科研領(lǐng)域有著深遠影響，也預(yù)示著未來在眼科疾病治療和預(yù)防上的新希望。
02
日新月異的類器官技術(shù)
為人類眼部疾病研究打開新大門
類器官技術(shù)的發(fā)展為眼部疾病預(yù)防與治療提供了前所未有的新機遇。
通過培養(yǎng)人類結(jié)膜類器官，科學(xué)家能夠更好地模擬眼部疾病，研究其發(fā)病機制，從而開發(fā)出新的治療方法。類器官還可以用于藥物篩選，加快新藥研發(fā)的過程。此外，基于患者自身細胞的類器官也將在診斷和治療罕見眼部疾病方面提供個性化醫(yī)療的可能。
類器官已經(jīng)在“人工淚腺”“人工角膜”等領(lǐng)域展露出獨有的優(yōu)勢：
世界首例人工淚腺
成年后的淚腺，很難有再生能力，因此淚腺一旦出了問題便是很難根治的。
隨著iPSC技術(shù)和再生醫(yī)療的發(fā)展，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)利用人類誘導(dǎo)多能干細胞(iPSC)衍生淚腺類器官，再續(xù)淚腺功能成為可能。
△ 科學(xué)家利用iPS生成淚腺的起源細胞，經(jīng)過特殊的培養(yǎng)獲得了在形態(tài)、免疫標記特征和基因表達都更接近于人類的三維淚腺組織類器官。[2]
研究人員識別出了具有淚腺原基特征的細胞，當通過細胞分選分離并在特定條件下生長時，細胞形成具有導(dǎo)管和腺泡的三維淚腺樣組織器官。
該項研究取得的進展為未來淚腺發(fā)育的研究帶來了新希望，一旦開發(fā)出適當?shù)氖中g(shù)移植程序，就可以用于未來的再生療法，用來治療淚腺性疾病如干眼癥等。
不僅如此，iPS干細胞的研究還有助于揭示淚腺性疾病的生物學(xué)特征，對淚腺相關(guān)疾病的藥物開發(fā)，疾病病理研究等都有切實好處。
全球首例人類iPS角膜移植臨床試驗
2019年，日本厚生勞動省的專家委員會通過了日本大阪大學(xué)關(guān)于誘導(dǎo)多能干細胞(iPSC)來源角膜細胞移植的臨床研究申請。這是全球首次批準的iPS角膜移植手術(shù)臨床試驗。
由大阪大學(xué)眼科教授西田幸二教授及其科研團隊對iPS細胞培育出的眼角膜組織，移植到一名40多歲患有重度“角膜上皮干細胞衰竭癥”的女性的左眼上，手術(shù)后，該女性患者重見光明，沒有出現(xiàn)排斥反應(yīng)。
這項試驗在前期的動物研究中顯示，移植后的角膜片層成功修復(fù)了視力。并且研究人員預(yù)計移植的細胞片層會繼續(xù)制造出更多的角膜細胞，從而有助于恢復(fù)患者視力。
△ 大阪大學(xué)教授提供的照片顯示了iPS細胞產(chǎn)生的片狀角膜組織，這些組織將在新批準的臨床研究中移植到患者體內(nèi)。(來源：共同社)
此外，哈佛大學(xué)的研究人員也發(fā)現(xiàn)了一種角膜移植新方法——他們在體外通過人羊膜來源干細胞來培養(yǎng)角膜上皮細胞(CALEC)。經(jīng)過I期臨床試驗，4名患者的視力得到恢復(fù)。該研究[3]的成功有望為角膜疾病患者的治療提供新的手段，為更多眼疾患者帶去“光明”和希望。
△ CALEC移植物的制造和移植的整個過程總結(jié)。
類器官技術(shù)的不斷成熟與臨床前試驗的開展，為人類深入探究再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，減少動物實驗?zāi)Ｐ停嵘膊☆A(yù)防和治療新策略提供了良好的研究場所。更為重要的是，類器官技術(shù)為眼部組織的再生醫(yī)學(xué)開辟了“光明”前景，成為治療嚴重眼病的新途徑。
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“科技是第一生產(chǎn)力”，類器官技術(shù)在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的未來展望是光明的。正如科幻世界中的構(gòu)想，這項技術(shù)有望實現(xiàn)人體器官的再生和修復(fù)，為病患帶來新的生機。隨著一系列人體組織和器官被成功在體外衍生而成，甚至得以器官移植，臨床前應(yīng)用。我們有理由相信，隨著類器官技術(shù)的不斷突破，將在未來實現(xiàn)更多科幻般的醫(yī)學(xué)奇跡，為人類健康事業(yè)做出巨大貢獻。
參考文獻：
[1] Marie Bannier-Hélaouet,Jeroen Korving,Hans Clevers,et,al. Human conjunctiva organoids to study ocular surface homeostasis and disease,Cell Stem Cell,January 11, 2024DOI:https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.12.008
[2] Hayashi, R., Okubo, T., Kudo, Y. et al. Generation of 3D lacrimal gland organoids from human pluripotent stem cells. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04613-4
[3] Ula V. Jurkunas et al. ,Cultivated autologous limbal epithelial cell (CALEC) transplantation: Development of manufacturing process and clinical evaluation of feasibility and safety.Sci. Adv.9,eadg 6470(2023). DOI:10.1126/sciadv.adg6470
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