Drug X跨越鴻溝：一個生物科學家的新藥研發(fā)跋涉記

原標題：Drug X跨越鴻溝：一個生物科學家的新藥研發(fā)跋涉記

1928 年，英國細菌學家弗萊明發(fā)現(xiàn)一種新霉菌，具有極強的殺菌作用，因為是青霉分泌的，被命名為青霉素，這一藥物被丘吉爾稱為 “二戰(zhàn)時最偉大的發(fā)明”，將人類平均壽命延長了20多年。

今天有科學家認為，如果有新的有效的抗菌藥來應對細菌對免疫系統(tǒng)的攻擊，那么一些常見疾病，甚至腫瘤都有控制和治愈的希望，人類壽命有望延長，理論上能達到120歲。

遺憾的是，新藥研發(fā)投入大、周期長、失敗率高，青霉素已經出現(xiàn)了近百年，而抗菌藥研發(fā)的速度遠遠跟不上細菌進化/耐藥的速度，微生物領域已經有近四十年沒有出現(xiàn)新藥。2008年《自然》雜志發(fā)表的《穿越“死亡之谷”》一文中曾提到，人們希望制藥行業(yè)跨越從實驗室到患者的鴻溝，然而無論是基礎研究人員還是醫(yī)生，都不愿意去那里冒險。

幸運的是，總有一些科學家敢于向未知發(fā)起挑戰(zhàn)，為人們帶來新藥的曙光。最近西安交通大學第一附屬醫(yī)院（以下簡稱西安交大一附院）劉冰教授，就突破性地研發(fā)出一款超級抗菌藥Drug X，有望成為全球近40年來首個新靶點、新類別的抗生素。作為一款創(chuàng)新藥，Drug X代表著一種新藥研發(fā)的全新可能。

首先，創(chuàng)新性。Drug X是一個全新類別、全新靶點的抗生素，是具有極高創(chuàng)新性的“超級抗生素”，其靶點特質決定了細菌將難以對Drug X產生耐藥性，代表了中國原創(chuàng)性藥物的一次突破。實驗數(shù)據表明，只需常用抗菌藥10％的濃度，該超級抗生素就能達到10倍的治愈效果，并且對抗瘧（即瘧原蟲）藥物研發(fā)等多個領域帶來重要影響。

其次，低成本。基于華為云盤古藥物分子大模型打造的華為云AI輔助藥物設計服務，Drug X的先導化合物研發(fā)周期從數(shù)年縮短至一個月，研發(fā)成本降低70%，打破了醫(yī)藥界“雙十定律”，即一款創(chuàng)新藥從研發(fā)到上市，平均成本超過10億美元、研發(fā)周期大于10年，新藥研發(fā)的瓶頸有望打破。

另外，轉化率。藥物研發(fā)是一個系統(tǒng)工程，做出化合物只是第一步，后續(xù)大量的資金投入和風險都存在于臨床等成果轉化階段，此前中國新藥的臨床應用轉化率不到8%，Drug X的進展顯然是比較順利的，已進行動物實驗驗證，目前已推進到支持IND（新藥臨床研究審批）申報的臨床前研究階段，并在國際范圍申請專利。其中，科研機構、醫(yī)藥產業(yè)鏈、華為云等產學研用緊密結合的模式是值得關注的。

Drug X的出現(xiàn)，似乎給中國原創(chuàng)性新藥從研發(fā)到應用帶來了更多可能性。我們就從這款代表了無限X的新藥出發(fā)，聊聊科學家如何跨越新藥研發(fā)的天塹。

AI這張藥方，需要一味“藥引”

毋庸置疑，AI已經成為新藥研發(fā)打破“雙十定律”的一張公認有效的藥方。全球44家頂尖藥企聯(lián)合發(fā)布的《AI輔助藥物研發(fā)行動白皮書》顯示，2015年以后，藥企使用AI技術服務行動次數(shù)顯著增長。目前，AI已經在臨床發(fā)現(xiàn)線索、靶標發(fā)現(xiàn)、確定候選藥物、臨床前實驗（實驗室和動物測試）、臨床研究（人體測試）、生產工藝等各個環(huán)節(jié)進行賦能。

AI這張藥方雖然被業(yè)界認可了，但新藥研發(fā)難的頑疾，并沒有那么容易根治。就拿Drug X所屬的抗菌藥來說，研發(fā)過程中就遭遇了不少難題。

第一，計算量大。目前已知的抗生素有四種不同的殺菌機制。如果細菌對其中一種機制獲得耐藥性，則同機制的其他藥物對該細菌均不再起效用，因此需要全新靶點、全新類別的抗生素。但在化學空間里，人類可發(fā)現(xiàn)的藥物分子個數(shù)多達10的60次方個，如何在海量的化學分子中快速地尋找到適合成藥的分子結構，并用AI進行成藥預測、藥理毒理預測等算法模擬？這一工作會直接影響到臨床成功率。劉冰教授團隊想用藥物來模擬噬菌體的活動，沒有先例可以參考，只能大量嘗試，劉冰教授形容其為“題海戰(zhàn)術”，這就需要帶來了較高的計算資源需求和成本。

第二，周期較長。AI參與新藥研發(fā)是數(shù)據驅動的，從超大規(guī)模化合物庫中進行計算，是一個窮舉式深度搜索，這個過程十分考驗算法的有效性、魯棒性、準確率等，算法能力直接影響到研發(fā)效率和周期。生物和AI的學科研究體系各不相同，用好AI這個工具，對生物科學家有比較大的學習門檻和挑戰(zhàn)。劉冰教授坦言，自己對AI有一定了解，但作為生物學領域的專家，面對算法軟件等跨學科知識時難免捉襟見肘。

第三，數(shù)據壁壘。數(shù)據在醫(yī)藥行業(yè)是高壁壘、高成本、高機密的，很難共享，比如抗菌藥研發(fā)要用到的小分子數(shù)據庫等，是阿斯利康、GSK這樣的傳統(tǒng)藥企在長期經營中積累起來的，以前中國科學家想要用這些數(shù)據做實驗是比較難的。而缺少數(shù)據，意味著前期藥物分子篩選環(huán)節(jié)就存在了大量的不確定性和盲區(qū)，如果找不到足夠多有潛力的小分子，后續(xù)實驗驗證、臨床等投入都可能打水漂。

因此，在劉冰教授看來，科研的整個過程中，失敗遠多過成功，可能1萬次失敗里才有1個成功。不解決上述問題，AI輔助新藥研發(fā)的價值也很難兌現(xiàn)。不過，在劉冰教授團隊的研發(fā)遇到一些瓶頸之后，華為云帶著盤古大模型來了。

跨越鴻溝，云梯的三個臺階

免疫學家麥達瓦爾曾說過：凡不虛偽的科學家都會承認運氣在科學發(fā)現(xiàn)中所起的作用。面對新藥研發(fā)從實驗室到患者應用的這道鴻溝，劉冰教授團隊與華為云合作，通過華為云在醫(yī)療領域的三個“臺階”，架起了一座云梯，讓新藥研發(fā)的每一步不再全憑運氣，更穩(wěn)地跨越鴻溝。

以Drug X的研發(fā)為例，2020年，劉冰教授在一些細菌的抑菌機制有了新的發(fā)現(xiàn)，但當時實驗室建設啟動不久，缺算力、缺算法、缺數(shù)據、缺產業(yè)支持，正在困難時期，華為云的三個“臺階”架起了一座云梯。

第一個臺階：盤古大模型。2021年4月，華為云發(fā)布了盤古系列超大預訓練模型，旨在建立一套通用、易用的人工智能開發(fā)工作流，實現(xiàn)人工智能工業(yè)化開發(fā)，后來又進一步場景化細分，推出了盤古藥物分子大模型，劉冰教授在新藥研發(fā)的工作中正是采用了盤古藥物分子大模型打造的AI輔助藥物設計服務，解決了三個關鍵難題。

一是篩選難題。前面提到，藥物篩選要從上億個小分子中找到具有潛力、排名靠前的種子選手，而中國科研團隊不像海外傳統(tǒng)藥企那樣有多年重金積累的實體小分子庫、數(shù)據庫，對劉冰教授來說，自己建立一個小分子庫需要不可想象的資金，而盤古大模型就提供了一個用AI尋找潛力小分子的“捷徑”，AI能夠分析推薦排名較高、潛力較大的分子，減少前期嘗試成本。華為云盤古藥物分子大模型預先學習了17億個藥物分子的化學結構，生成了包含超過1億種可用于虛擬篩選的新分子結構的藥物數(shù)據庫DrugSpaceX，為開展虛擬篩選和藥物分子設計提供了高質量的資源。在這個全新的億級小分子庫中，華為云通過AI對藥物分子的80多種理化性質（包括水溶性、代謝活性、排泄速率、毒性等）進行屬性預測和打分，篩選出成藥性好，且結構新穎性為100%的藥物分子。在AI優(yōu)先推薦的藥物分子基礎上，研究團隊再進一步進行人工實驗驗證。AI技術為研究人員節(jié)省了大量時間和資金。

二是藥效預測難題。生物計算的難點在于，每個小分子背后都有隱藏的生物學意義，比如有效性、毒性、成藥性等等，有時候AI算法基于數(shù)據驅動設計出的化合物可能并不符合藥代動力學的要求，無疑又會增加科研的失敗率和成本。這一點上，華為云盤古藥物分子大模型做到了比較好的水平，通過盤古藥物分子大模型的分子屬性預測器，劉冰教授團隊對生成的化合物實時評估成藥性指標，進一步優(yōu)化和迭代先導小分子化合物，大大加速了新藥研發(fā)的進度，實驗結果表明，盤古藥物分子大模型的成藥性預測準確率比傳統(tǒng)方式高20%，經過毒性、藥代動力學驗證的藥物已經進入到支持IND（新藥臨床研究審批）申報的臨床前研究階段了。

三是跨學科難題。說了這么多，你可能會覺得劉冰教授團隊用AI驅動新藥研發(fā)進度飛速，一定有什么算法科學家或者高級工程師吧，還真不是。劉冰教授坦言，自己就幾個人的團隊能夠在AIDD（AI驅動新藥研發(fā)）邁出關鍵一步，在正常的科研領域里面幾乎是“天方夜譚”，其中離不開盤古大模型的一系列配套AI工具鏈，UI做得非常人性化，任何一個從業(yè)人員不需要計算機基礎都可以使用，團隊在使用上沒有遇到什么障礙，也大大加速了先導化合物的研發(fā)周期，從數(shù)年縮短至一個月。

第二個臺階：華為云算力。生物計算需要的算力資源極其龐大，此前DeepMind曾披露過，即便使用128個TPU去訓練AlphaFold，也需要11天以上才能完成，無論硬件成本還是時間成本，都是生物科研團隊的“不可承受之重”。要充分發(fā)揮盤古生物醫(yī)藥大模型的作用，離不開華為云端的強大算力支持。作為盤古大模型的算力基座，華為云擁有萬核超大算力，可幫助大幅提升藥物篩選效率，將劉冰教授團隊的研發(fā)成本降低70%。

第三個臺階：EIHealth智能體。新藥研發(fā)是科學家的工作，臨床驗證、上市審批、生產制造到成功問世卻需要整個產業(yè)鏈的參與聯(lián)動，加速新藥成果轉化，華為云醫(yī)療智能體EIHealth 的AI藥物研發(fā)合作項目起到了非常重要的幫助。一方面，EIHealth形成了一個產學研用的合作平臺，為科研人員、高校、企業(yè)從業(yè)者提供了很多渠道、資源上的交流機會，分享成功經驗，加速AI制藥的研發(fā)、轉化和應用。另一方面，EIHealth實現(xiàn)了平臺化集成，提供大量相關AI模型算法與資源。比如基因組引擎、藥物研發(fā)引擎、臨床研究引擎等，幫助科研團隊在探索相關領域時避免重復建設，降低綜合成本與失敗率。正如劉冰教授所說，當我們在科學上有突破的時候，使用一個技術快速將它轉化，這才是我覺得能夠促進社會發(fā)展的良性流程。在與華為云EIHealth醫(yī)療智能體負責人喬楠博士的交流中，劉冰教授聽說印度尼西亞急需能夠替代奎寧的藥物來解決瘧疾，這讓他看到了新型超級抗菌藥在現(xiàn)實中能夠解決的重要問題。

從這個角度來說，華為云的三個臺階，可以被看作是新藥研發(fā)跨越鴻溝的一道捷徑。百年前，青霉素的發(fā)現(xiàn)來自一次偶然，而今天，在深淵跋涉的科學家們，有了云的幫助，得以更快地跨越未知。

其中，無論是盤古大模型、云端算力還是產業(yè)化加速，華為云所提供的價值是很少有其他廠商可以提供的。這也是我們開始好奇，隨著盤古藥物分子大模型為更多生物科學家所用，AI是否能真的變成“藥神”呢？

從Drug X到無限可能：盤古的下一站

嚴謹?shù)卣f，今天盤古藥物分子大模型助力新藥研發(fā)，還處于起步階段，就像劉冰教授所說：Drug X的出現(xiàn)是AIDD（AI驅動新藥研發(fā)）的一次很好的驗證。但可以肯定的是，驗證成功之后的AIDD將進入指數(shù)級的高速發(fā)展期。

世界和人類已經渴盼新藥太久了，隨著現(xiàn)代生物學技術的發(fā)展、人類基因組計劃的完成，我們已經發(fā)現(xiàn)了大量可供治療干預的新型靶點，而成藥的只是其中的冰山一角。正如Drug X的研發(fā)進程一樣，AI在篩選潛在靶點、加速篩選和優(yōu)化驗證效率等環(huán)節(jié)的重要價值，必將在未來進一步釋放，或許很快我們就能看到更多全新靶點、更有效的大小分子藥物跨越鴻溝，為更多患者帶來希望。

在這個過程中，華為云的盤古藥物分子大模型，無疑需要發(fā)揮好以下作用：

1.技術支點。目前，華為云盤古藥物分子大模型已經在分子庫、超大規(guī)?；衔锉碚髂Ｐ陀柧?、預測準確度等方面取得了領先優(yōu)勢，不過，華為云人工智能領域首席科學家田奇博士也曾公開表示過，未來還要進一步練好大模型，在根技術、架構優(yōu)化、學習訓練、回調部署等方面繼續(xù)發(fā)力，進一步釋放AI在各個產業(yè)中的潛力。

2.場景貫穿。大模型的本質是經世致用，要用好大模型，首先要找到哪些場景適合使用大模型，華為云盤古藥物分子大模型已經完成了這一步，Drug X的出現(xiàn)證明了AI在“藥物分子篩選”和“藥物分子優(yōu)化”兩大關鍵環(huán)節(jié)的意義，盤古大模型也已經開始支撐多家藥企和科研院商業(yè)服務或藥物管線開發(fā)合作，合力推測，未來AI將在整個新藥研發(fā)場景上全面貫穿，真正實現(xiàn)從研到用的全流程融合。

3.產業(yè)樞紐。找到了可用、好用的應用場景，接下來就需要推動大模型在生物制藥領域的規(guī)?；瘡椭?，進入工業(yè)化AIDD的加速階段。無論是盤古大模型的工程化能力、配套工具鏈，還是EIHealth的生態(tài)化合作賦能，加速協(xié)同創(chuàng)新，整體推動AIDD來到產業(yè)化規(guī)模的新階段。

技術化、應用化、產業(yè)化，從中可以窺見華為云盤古大模型在產業(yè)智能化上的不同思考：始終將落地行業(yè)創(chuàng)造更大價值作為新技術的基礎。有了這一初衷，才有了大模型助力Drug X的快速誕生；有了Drug X超級抗菌藥的出現(xiàn)，AI驅動新藥研發(fā)就得到了一次清晰可行的驗證；有了這一成功，會有更多X可能性藥物從AIDD中噴涌而出。從這個角度看，在AI逐漸普及進入各行各業(yè)的今天，華為云盤古大模型是產業(yè)智能化“多米諾骨牌”的起點，也是代表著無限可能的X。

法國哲學家布萊茲·帕斯卡說過：“人只不過是一根葦草，是自然界最脆弱的東西；但他是一根能思想的葦草。用不著整個宇宙都拿起武器來才能毀滅；一口氣、一滴水就足以致他死命了?！碑斂茖W家們——這個人類中最具智慧和勇氣的群體——在AI+云時代中奮力前行，我們可以共同期待那一天，人類可以在面對疾病時，不再如此脆弱。

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