百濟(jì)神州核心自研藥物BTK 抑制劑澤布替尼的全球年銷(xiāo)售額已經(jīng)突破十億美元大關(guān)，成為了名副其實(shí)的“重磅炸彈”產(chǎn)品。圍繞澤布替尼，百濟(jì)神州能講的故事很多，而且未完待續(xù)。然而，隨著眾多BTK新玩家的入局加之老玩家打下的市場(chǎng)基礎(chǔ)，未來(lái)的BTK領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)格局將更加激烈。
澤布替尼的市場(chǎng)增長(zhǎng)不可能是無(wú)限的，“后澤布替尼時(shí)代”，百濟(jì)神州還有其他“殺手锏”嗎?近日，百濟(jì)神州總裁兼首席運(yùn)營(yíng)官吳曉濱博士在第八屆血液腫瘤大會(huì)媒體圓桌會(huì)上談到，沒(méi)有一款藥是絕對(duì)完美的，即便是改變了慢淋治療格局的BTK抑制劑也有“死角”，百濟(jì)神州現(xiàn)在的整個(gè)管線(xiàn)就要把“死角”全堵上。
百濟(jì)神州的下一個(gè)爆款產(chǎn)品，或?qū)⒄Q生于此。
BTK抑制劑的兩個(gè)“死角”
作為創(chuàng)新藥全球化的先行者，百濟(jì)神州打造出了澤布替尼這一全球爆款產(chǎn)品。而僅僅用了四年時(shí)間，澤布替尼就躋身“重磅炸彈”藥物行列，奠定了百濟(jì)神州在血液領(lǐng)域的地位。
從研究數(shù)據(jù)上看，澤布替尼表現(xiàn)的確優(yōu)秀。它是目前為止唯一一個(gè)在大型“頭對(duì)頭”研究中展示優(yōu)效性的BTK抑制劑，也是目前為止覆蓋適應(yīng)癥最廣的BTK抑制劑，更是唯一一個(gè)獲得濾泡性淋巴瘤適應(yīng)癥的BTK抑制劑。
更重要的是，澤布替尼還得到了臨床醫(yī)生的認(rèn)可。“十多年前慢性淋巴瘤的治療方法很少，最多就是化療藥，短期有效，長(zhǎng)期治療效果很難令人滿(mǎn)意。近10年，澤布替尼在內(nèi)的BTK抑制劑陸續(xù)上市，解決了很多臨床問(wèn)題。”上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院沈志祥教授在媒體圓桌會(huì)上指出。
中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所血液病醫(yī)院王建祥教授認(rèn)為，澤布替尼等創(chuàng)新藥物不僅為醫(yī)生提供了多樣化的治療選擇，也讓臨床醫(yī)生擁有了更多有力的“武器”。
“但任何一個(gè)藥都存在局限性。”吳曉濱直言不諱地說(shuō)。一方面，澤布替尼需要長(zhǎng)期服用，一些年輕患者希望達(dá)到緩解后，有機(jī)會(huì)停藥以減少長(zhǎng)期服藥對(duì)于生活的工作的影響。另一方面，不管任何BTK抑制劑，患者用到一定程度后都或許會(huì)面臨耐藥、復(fù)發(fā)或難治等問(wèn)題。
在吳曉濱看來(lái)，有限療程和耐藥問(wèn)題就是BTK抑制劑的“死角”。百濟(jì)神州未來(lái)要做的，是堵上這兩個(gè)“死角”。
潛在重磅藥物嶄露頭角
如何堵?靠的是百濟(jì)神州強(qiáng)大的研發(fā)管線(xiàn)。目前，百濟(jì)神州潛在在研藥物管線(xiàn)超過(guò)60款，覆蓋多種技術(shù)平臺(tái)和藥物模式。
其中，在研產(chǎn)品BCL-2抑制劑sonrotoclax聯(lián)合澤布替尼正在解決有限療程的問(wèn)題。2023年11月舉行的美國(guó)血液學(xué)會(huì)(ASH)年會(huì)上，一項(xiàng)正在進(jìn)行的1/2期研究結(jié)果顯示，上述兩者聯(lián)合用于治療初治CLL/SLL耐受性良好，且未出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征(TLS)病例。該治療緩解率達(dá)到100%，包括深度緩解。在隨訪(fǎng)中，無(wú)患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡(PFS率100%)。
“兩個(gè)口服藥一起使用后，聯(lián)合治療12個(gè)周期(約1年)后即可停藥，患者可能就可以停藥。”吳曉濱指出。
目前，百濟(jì)神州已啟動(dòng)一項(xiàng)sonrotoclax和澤布替尼固定療程聯(lián)合用藥治療初治CLL的3期注冊(cè)性試驗(yàn)。和澤布替尼一樣，sonrotoclax也具備“同類(lèi)最佳”潛力，在研適應(yīng)癥還包括B細(xì)胞惡性腫瘤、攜帶t(11,14)的多發(fā)性骨髓瘤(MM)等。
在解決耐藥問(wèn)題上，除了BCL2抑制劑，百濟(jì)神州也致力于開(kāi)發(fā)BTK蛋白降解劑(BTK CDAC)。同樣在2023年ASH年會(huì)上，百濟(jì)神州公布了正在進(jìn)行的首次人體臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)：在治療既往接受過(guò)多線(xiàn)治療的B細(xì)胞惡性腫瘤患者時(shí)(包括BTK抑制劑耐藥患者)，BTK CDAC展現(xiàn)出顯著的臨床緩解和可耐受的安全性特征。
據(jù)公開(kāi)信息顯示，BTK CDAC可以克服跟共價(jià)鍵合的BTK抑制劑相關(guān)的突變可能的耐藥，也能去克服非共價(jià)結(jié)合的BTK抑制劑相關(guān)的耐藥，特殊的作用機(jī)制讓BTK抑制劑耐藥問(wèn)題有了新的解決方案。
更通俗的說(shuō)，如果患者對(duì)BTK抑制劑甚至BCL2抑制劑都出現(xiàn)耐藥時(shí)，那就不抑制了，干脆就用蛋白降解酶的方法把BTK蛋白降解。
隨著臨床試驗(yàn)的不斷推進(jìn)，下一波潛在重磅藥物將很快得到驗(yàn)證。吳曉濱表示希望盡快將百濟(jì)神州的在研藥物推向臨床。
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