科學(xué)家用深度學(xué)習(xí)技術(shù)設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)，高效中和蛇毒毒素，突破傳統(tǒng)抗蛇毒血清的局限，為低成本治療提供新希望。
蛇咬傷中毒是一種被忽視的熱帶疾病，每年造成超過(guò)10萬(wàn)人死亡，還有更多人因其引發(fā)的神經(jīng)毒性或組織壞死而遭受長(zhǎng)期痛苦。目前的治療手段主要依賴從動(dòng)物血漿中提取的多克隆抗體，但這種方法成本高昂且效果有限，特別是對(duì)毒蛇毒液中的三指毒素(3FTx)無(wú)能為力。
科學(xué)家通過(guò)深度學(xué)習(xí)技術(shù)，從頭設(shè)計(jì)出針對(duì)蛇毒中短鏈和長(zhǎng)鏈α-神經(jīng)毒素以及細(xì)胞毒素的蛋白質(zhì)。這些設(shè)計(jì)的蛋白具有高度的熱穩(wěn)定性和極強(qiáng)的結(jié)合能力，并能有效中和三指毒素的三大亞家族毒素。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，這些蛋白成功保護(hù)實(shí)驗(yàn)對(duì)象免受致命神經(jīng)毒素的侵害。這一方法不僅更安全、更具成本效益，還為資源有限地區(qū)開(kāi)發(fā)下一代抗蛇毒療法提供了新方向。
與傳統(tǒng)方法相比，這種從頭設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)有多個(gè)優(yōu)勢(shì)。首先，它不依賴動(dòng)物免疫，避免了批次間的差異。其次，計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)能針對(duì)毒素分子結(jié)構(gòu)定制高親和力的結(jié)合蛋白，減少了對(duì)毒液提取的依賴。此外，小尺寸蛋白更容易穿透組織，能夠迅速中和毒素，顯著提升療效。其高熱穩(wěn)定性還支持低成本微生物發(fā)酵生產(chǎn)，使得在低資源地區(qū)的大規(guī)模應(yīng)用成為可能。
傳統(tǒng)抗蛇毒血清由于毒素免疫原性低、生產(chǎn)成本高、容易引發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)等原因，限制了其廣泛應(yīng)用。相比之下，這種新型結(jié)合蛋白不僅在中和毒素的效能上與最佳免疫球蛋白相媲美，還可以通過(guò)微生物系統(tǒng)快速生產(chǎn)。它們的小尺寸能夠迅速滲透組織，直接中和深層毒素，為治療因蛇咬傷導(dǎo)致的神經(jīng)毒性和組織壞死提供了有效解決方案。
此外，這一技術(shù)的成功還展示了從頭設(shè)計(jì)在藥物開(kāi)發(fā)中的潛力。通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬，可以快速設(shè)計(jì)針對(duì)特定目標(biāo)分子的結(jié)合蛋白，顯著降低研發(fā)成本，為低收入和中等收入國(guó)家的科學(xué)家參與治療開(kāi)發(fā)鋪平道路。這種方法還可以擴(kuò)展到其他熱帶被忽視疾病的治療研發(fā)，為全世界范圍內(nèi)的公共健康危機(jī)提供新武器。
科學(xué)家們還指出，雖然傳統(tǒng)抗蛇毒血清可能在短期內(nèi)繼續(xù)作為主要治療手段，但將從頭設(shè)計(jì)的結(jié)合蛋白作為輔助劑，可以顯著提高治療效果，特別是在治療以低分子量毒素為主的毒蛇咬傷時(shí)。這些毒素通常具有低免疫原性，卻對(duì)健康構(gòu)成重大威脅，因此需要更有效的中和手段。
通過(guò)RFdiffusion方法設(shè)計(jì)的結(jié)合蛋白不僅可以中和蛇毒，還為開(kāi)發(fā)更廣譜的抗蛇毒療法鋪平了道路。這些結(jié)合蛋白能夠覆蓋更多種類(lèi)的毒蛇毒素，提高了治療的通用性和可靠性。此外，設(shè)計(jì)毒素結(jié)合蛋白的計(jì)算機(jī)模擬過(guò)程減少了對(duì)實(shí)驗(yàn)資源的依賴，使得低收入和中等收入國(guó)家也能夠參與藥物研發(fā)和生產(chǎn)。
研究還表明，這些結(jié)合蛋白的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)十分靈活，可根據(jù)目標(biāo)毒素的特定形狀和作用機(jī)制進(jìn)行調(diào)整。例如，對(duì)于細(xì)胞毒素，設(shè)計(jì)出的結(jié)合蛋白能夠針對(duì)其破壞細(xì)胞膜的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)區(qū)域進(jìn)行有效抑制。這種精準(zhǔn)設(shè)計(jì)能力進(jìn)一步證明了計(jì)算機(jī)輔助藥物研發(fā)的前景。
要實(shí)現(xiàn)這些創(chuàng)新療法的廣泛應(yīng)用，需要科研界、制藥行業(yè)、公共衛(wèi)生系統(tǒng)和政府之間的緊密合作。盡管傳統(tǒng)抗蛇毒血清在未來(lái)仍將發(fā)揮重要作用，但通過(guò)結(jié)合這些從頭設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)，可以顯著提升治療效率，并降低生產(chǎn)和分發(fā)的成本。這對(duì)資源匱乏地區(qū)尤其重要，因?yàn)檫@些地區(qū)往往受到蛇咬傷的嚴(yán)重威脅，但卻缺乏足夠的醫(yī)療資源。
更廣泛地看，從頭設(shè)計(jì)的結(jié)合蛋白展示了如何通過(guò)計(jì)算技術(shù)和深度學(xué)習(xí)推動(dòng)藥物研發(fā)的民主化。這種方法降低了傳統(tǒng)抗體開(kāi)發(fā)的高門(mén)檻，為科學(xué)家們提供了更高效的解決方案。尤其是在被忽視的熱帶疾病領(lǐng)域，這種技術(shù)為開(kāi)發(fā)安全、有效且價(jià)格合理的治療方案提供了無(wú)限可能。
這一突破性研究不僅對(duì)蛇咬傷治療具有深遠(yuǎn)影響，還為藥物設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)開(kāi)辟了新道路。從頭設(shè)計(jì)的結(jié)合蛋白為治療包括蛇咬傷在內(nèi)的多種被忽視的熱帶疾病提供了一個(gè)低成本、高效率的解決方案，充分展示了人工智能和生物技術(shù)結(jié)合的強(qiáng)大潛力。
本文譯自 Nature，由 BALI 編輯發(fā)布。
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